Estamos em 2014, cinco anos após os incidentes em Big Shell (MGS2). MGS4 traz um mundo onde a intervenção militar em solo estrangeiro está proibida, aumentando a necessidade de Private Military Companies (Companhias Militares Privadas, PMCs), para travar guerras de negócios. Ananotecnologia tornou-se importantíssima, tanto para aumentar as habilidades dos soldados, como para reforçar a fidelidade dos mercenários.

O sistema nanotecnológico que as PMCs usam é chamado de "Sons of the Patriots" (SOP). As cinco maiores PMCs (Praying Mantis, Otselotovaya Khvatka, Werewolf, Pieuvre Armement e Raven Sword) são controladas por uma única companhia, chamada Outer Heaven, comandada por Liquid-Ocelot.

Reunindo um exército capaz de rivalizar com o americano, Liquid-Ocelot prepara uma revolta armada com o objectivo de tomar controle absoluto do SOP. Com o mundo mais uma vez em crise, um desacreditado Solid Snake é "jogado" no Oriente Médio com a missão de eliminar definitivamente Liquid. O jogo se situa em cinco localidades: Oriente Médio, América do Sul, Leste europeu, Shadow Moses e Outer Heaven.